何謂癌症標靶治療？ @ 『大鈞診所。大川診所。大川藥局』部落格

自1980年起，癌症的複雜分子生物學機制逐漸解開，科學家找出癌細胞表面特有的標記與各種訊息傳導路徑之接受體，並針對這些標的物研發各種分子標靶藥物。目前臨床上使用的標靶治療藥物可分成針對腫瘤細胞表面抗原的標靶治療、阻斷癌細胞訊息傳遞路徑的標靶治療、及抑制血管新生等三大類。
一、細胞表面抗原 (受體) 相關的標靶治療：
此類藥品包括cetuximab、trastuzumab、rituximab等。Cetuximab為人及鼠片段基因重組合成的單株抗體，可阻斷上皮細胞生長因子的訊息傳遞路徑使癌細胞凋亡，目前核准用於治療大腸直腸癌、口咽癌、喉癌及頭頸癌。Trastuzumab是改製的人類基因重組單株抗體，與HER2/Neu結合阻斷HER2的訊息傳導進而阻止乳癌細胞分裂，可治療經外科手術、化學療法 (術前輔助治療或輔助治療) 後之HER-2過度表現早期乳癌患者或轉移性乳癌病人。Rituximab是一種對抗白血球分化抗原CD20的單株抗體，當rituximab與CD20結合會啟動免疫反應及誘導細胞凋亡，可治療非何杰金氏淋巴瘤。此類藥品最常發生的副作用為輸注相關反應包括快速發作之呼吸道阻塞、蕁麻疹、發燒或寒顫等，及皮膚反應如痤瘡狀紅疹、皮疹或指甲病變等。
二、訊息傳遞路徑相關的標靶治療：
蛋白質磷酸化是訊息傳遞的重要步驟，參與激活蛋白質磷酸化的激酶包括酪胺酸、絲胺酸及酥胺酸激酶等，正常細胞的酪胺酸激酶活性會受到嚴密的調控，但癌細胞因基因突變往往有酪胺酸激酶受體過度表現或酪胺酸激酶過度活化的現象，若能抑制這些不受調控的激酶活性，理論上就能抑制癌細胞增生達到抗腫瘤的效果。目前臨床上將阻斷癌細胞訊息傳遞路徑的標靶治療藥物依所作用的位置不同分成酪胺酸激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑和mTOR激酶 (mammalian target of rapamycin kinase) 抑制劑等三類。
(一) 酪胺酸激酶抑制劑
目前臨床上常用之酪胺酸激酶抑制劑包括gefitinib、erlotinib、lapatinib、imatinib、sorafenib及sunitinib等 Gefitinib和erlotinib用於化療後惡化的非小細胞肺癌患者有不錯的療效，尤其對於女性、亞洲人、非吸菸者及病理組織為腺癌之肺癌患者有更好的治療效果，目前國內核准之適應症為肺腺癌病患之第二線用藥。常見的副作用為腹瀉、皮疹、面皰。Lapatinib可用來治療晚期或轉移性乳癌，尤其在腦部轉移的乳癌患者。由於lapatinib與trastuzumab皆作用在HER2上，因此可能影響心臟功能。Imatinib可有效治療慢性骨髓性白血病和腸胃道間質腫瘤，常見的副作用為水腫、體重增加、腹瀉、噁心、嘔吐等。Sorafenib和sunitinib是屬於多重酪胺酸激酶接受器抑制劑，除了阻斷癌細胞增生外還會阻止新的血管形成，切斷癌細胞氧氣及營養的供給，可治療轉移性腎細胞癌，常見的副作用有腹瀉、手足皮膚反應 (手或足部有疼痛、腫脹、麻木、刺痛、發紅或起水泡等現象) 及高血壓。
(二) 蛋白酶體抑制劑
Bortezomib是哺乳動物細胞內26S蛋白酶體的可逆性抑制劑，用於治療復發型/頑固型多發性骨髓瘤，與其他化學治療併用可產生協同作用或提高癌細胞對化療的敏感性。雖然bortezomib為一標靶藥物，但由於蛋白酶體分佈於人體各組織，故仍有不少副作用。常見副作用為疲倦、噁心、腹瀉、便秘、短暫性血小板減少症與神經病變等。
(三) mTOR激酶抑制劑
Temsirolimus選擇性抑制mTOR激酶，導致癌細胞的生長週期停留在G1期 (細胞合成前期)，抑制細胞的分裂與增生；temsirolimus亦可調節腫瘤缺氧因子的轉譯，影響血管內皮生長因子的表現。因此temsirolimus具有阻斷癌細胞生長及抑制血管新生的雙重作用，進而使得癌細胞凋亡並降低轉移的機率，目前核准用於治療晚期腎細胞癌。常見的副作用包括水腫、紅疹、代謝異常 (高血糖、高血脂、低血磷)、口腔黏膜發炎、噁心、嘔吐、肝指數上升等。
三、抑制血管新生作用的標靶治療：
抑制血管新生作用的標靶治療藥品包括治療轉移性大腸直腸癌的bevacizumab和治療多發性骨髓瘤的thalidomide。Bevacizumab為人類基因重組單株抗體，常見副作用包括高血壓、頭痛、發燒、腹痛、便秘、流鼻血、蛋白尿等。Thalidomide早期被廣泛用於防止孕婦孕吐的鎮靜劑，但由於會影響胎兒發展過程中血管形成而產生海豹肢寶寶，故在1961年下市。之後由於血管新生的研究逐漸受到重視，開啟thalidomide用於治療視網膜黃斑部退化、肝癌及多發性骨髓瘤等的研究，其常見的不良反應為嗜睡、便秘、皮疹、水腫、神經病變、搔癢及白血球減少等。
21世紀的癌症治療是分子標靶的時代，雖然目前臨床上標靶藥物的使用已逐漸成熟，其療效及安全性亦經臨床試驗證實，提供未來癌症治療無限可能進展空間。但由於標靶治療藥物價格昂貴，它對個人、家庭、社會或政府所造成的經濟負擔，更是不容忽視的重要議題。此外，學理上標靶藥物對正常細胞影響較少，但臨床使用上卻發現有不同於傳統化療的治療毒性發生，如gefitinib和erlotinib引起間質性肺炎、cetuximab造成痤瘡狀紅疹或指甲病變、sunitinib和sorafenib誘發手足症候群、bevacizumab則會產生靜脈血栓或胃腸道穿孔等特殊不良反應。因此，標靶藥物只是目前癌症治療的選擇之一，並非萬靈丹。病患應與專科醫師討論治療之有效率、仔細評估經濟狀況，共同打造個人化的癌症治療計畫。